1. 項(xiàng)目概述當(dāng)AI大模型遇上RNA適配體篩選最近在翻看《自然·生物技術(shù)》上的一篇論文標(biāo)題叫“CRISmersGRAPE-LM RNA適配體進(jìn)化新范式”這個(gè)組合拳打得相當(dāng)有意思。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)它把兩個(gè)看似不搭界的東西——用于基因編輯的CRISPR系統(tǒng)具體是CRISmers和當(dāng)下火熱的AI大語(yǔ)言模型GRAPE-LM——給擰到了一塊目標(biāo)是解決一個(gè)老難題如何更高效、更智能地篩選和進(jìn)化出性能優(yōu)異的RNA適配體。RNA適配體是什么你可以把它想象成一種用RNA“折紙”折出來(lái)的、具有特定三維結(jié)構(gòu)的分子。它能像抗體一樣高親和力、高特異性地結(jié)合一個(gè)目標(biāo)分子比如一個(gè)蛋白質(zhì)、一個(gè)小分子藥物甚至是一個(gè)病毒顆粒。這東西在疾病診斷、靶向治療、生物傳感器等領(lǐng)域潛力巨大。但問(wèn)題來(lái)了傳統(tǒng)的篩選方法比如指數(shù)富集的配體系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù)過(guò)程極其耗時(shí)耗力就像大海撈針而且撈上來(lái)的“針”適配體性能未必是最優(yōu)的。這篇論文提出的新范式核心思路是“虛實(shí)結(jié)合”。CRISmers負(fù)責(zé)在真實(shí)的生化實(shí)驗(yàn)里“干臟活累活”高效生成和篩選海量的RNA序列變異體而GRAPE-LM這個(gè)大語(yǔ)言模型則是在數(shù)字世界里充當(dāng)“超級(jí)軍師”它通過(guò)學(xué)習(xí)已知的RNA序列-功能關(guān)系能預(yù)測(cè)哪些新序列可能有戲甚至能“憑空想象”出有潛力的全新序列指導(dǎo)下一輪的實(shí)驗(yàn)方向。這不再是盲目的試錯(cuò)而是有了AI預(yù)測(cè)導(dǎo)航的定向進(jìn)化。對(duì)于做分子生物學(xué)、合成生物學(xué)尤其是從事核酸藥物開(kāi)發(fā)或生物傳感研究的同行來(lái)說(shuō)這個(gè)方法論的價(jià)值不言而喻。它不僅僅是一個(gè)實(shí)驗(yàn)技術(shù)的升級(jí)更是一種研發(fā)范式的轉(zhuǎn)變將高通量實(shí)驗(yàn)生成的數(shù)據(jù)與AI模型的迭代學(xué)習(xí)能力深度耦合形成一個(gè)“實(shí)驗(yàn)生成數(shù)據(jù) - AI學(xué)習(xí)預(yù)測(cè) - 指導(dǎo)新實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)”的加速循環(huán)。接下來(lái)我就結(jié)合自己的理解拆解一下這套組合拳里的技術(shù)細(xì)節(jié)、實(shí)操邏輯以及它可能帶來(lái)的改變。2. 核心組件深度解析CRISmers與GRAPE-LM如何各司其職要理解這個(gè)新范式必須先把兩個(gè)核心工具拆開(kāi)看明白。它們一個(gè)主攻濕實(shí)驗(yàn)一個(gè)主攻干實(shí)驗(yàn)分工明確協(xié)同進(jìn)化。2.1 CRISmers不止于編輯更是高通量篩選的引擎CRISmers這個(gè)詞可能不少同行第一次見(jiàn)。它脫胎于我們熟悉的CRISPR-Cas系統(tǒng)但在這里它的核心功能不是進(jìn)行基因編輯。論文中的CRISmers我理解是一套利用CRISPR相關(guān)蛋白比如dCas9一種“死”的、只有結(jié)合能力沒(méi)有切割能力的Cas9和向?qū)NAgRNA的復(fù)合物來(lái)高效捕獲、富集或報(bào)告與特定目標(biāo)結(jié)合的RNA適配體的技術(shù)平臺(tái)。它的工作原理可以類比為一個(gè)高度特異的“分子釣魚(yú)竿”釣竿dCas9蛋白被固定在某個(gè)表面如磁珠、微流控芯片通道它本身穩(wěn)定且具有結(jié)合能力。魚(yú)線gRNA其序列設(shè)計(jì)包含兩部分。一部分是能結(jié)合dCas9的支架序列另一部分是一個(gè)已知的、能與目標(biāo)分子弱結(jié)合的RNA適配體序列作為初始“魚(yú)餌”。魚(yú)塘文庫(kù)是一個(gè)包含了海量變異RNA序列的庫(kù)這些序列都是在初始“魚(yú)餌”序列基礎(chǔ)上隨機(jī)突變產(chǎn)生的。釣魚(yú)過(guò)程當(dāng)gRNA-dCas9復(fù)合物帶著初始魚(yú)餌與目標(biāo)分子一起孵育時(shí)如果文庫(kù)中某個(gè)變異RNA序列與目標(biāo)分子的結(jié)合力強(qiáng)于初始魚(yú)餌它就會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性地把目標(biāo)分子“搶”過(guò)來(lái)。通過(guò)一系列生化操作如洗脫、PCR擴(kuò)增就能把結(jié)合力更強(qiáng)的這些“魚(yú)”RNA序列富集出來(lái)。為什么選擇CRISmers而不是傳統(tǒng)方法關(guān)鍵在于“通量”和“耦合性”。超高通量借助微流控或大規(guī)模并行化操作CRISmers可以在單次實(shí)驗(yàn)中同時(shí)篩選數(shù)百萬(wàn)甚至上億個(gè)序列變異這是傳統(tǒng)試管內(nèi)篩選難以企及的。直接功能耦合整個(gè)篩選過(guò)程直接基于“結(jié)合”這一功能進(jìn)行避免了繁瑣的克隆、表達(dá)和單獨(dú)檢測(cè)步驟篩選信號(hào)如熒光、磁力可以直接讀出。可編程性gRNA序列易于設(shè)計(jì)和合成這意味著你可以快速更換初始“魚(yú)餌”針對(duì)不同目標(biāo)啟動(dòng)篩選流程。注意這里CRISmers的具體實(shí)現(xiàn)可能因?qū)嶒?yàn)室而異核心是活用CRISPR系統(tǒng)的可編程核酸結(jié)合特性。在實(shí)際搭建時(shí)需要仔細(xì)優(yōu)化dCas9的固定化方法、gRNA與初始適配體的連接方式以及洗脫條件以確保篩選的嚴(yán)格性和信噪比。2.2 GRAPE-LM從處理語(yǔ)言到“編寫”功能RNA的AIGRAPE-LM是這個(gè)范式的“大腦”。它本質(zhì)上是一個(gè)經(jīng)過(guò)特殊訓(xùn)練的大型語(yǔ)言模型。我們知道像GPT這類模型通過(guò)學(xué)習(xí)海量人類語(yǔ)言文本學(xué)會(huì)了生成通順的句子、回答問(wèn)題。而GRAPE-LM的訓(xùn)練數(shù)據(jù)是海量的RNA序列以及它們對(duì)應(yīng)的功能數(shù)據(jù)如結(jié)合親和力、解離常數(shù)KD值、二級(jí)/三級(jí)結(jié)構(gòu)信息。它的訓(xùn)練目標(biāo)是理解RNA的“序列語(yǔ)言”如何編碼其“功能語(yǔ)義”。經(jīng)過(guò)訓(xùn)練后GRAPE-LM獲得了以下幾種關(guān)鍵能力序列生成給定一個(gè)功能目標(biāo)如“結(jié)合凝血酶KD10 nM”模型可以生成一批全新的、在自然界可能不存在的RNA序列這些序列在模型“看來(lái)”很可能具備該功能。功能預(yù)測(cè)給定一個(gè)RNA序列模型可以預(yù)測(cè)其與特定目標(biāo)結(jié)合的可能性評(píng)分或估算其親和力大小從而對(duì)大量序列進(jìn)行快速初篩優(yōu)先推薦高評(píng)分序列進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。進(jìn)化指導(dǎo)根據(jù)一輪CRISmers實(shí)驗(yàn)篩選出的陽(yáng)性序列富集到的序列及其對(duì)應(yīng)的粗略功能數(shù)據(jù)GRAPE-LM可以分析這些序列中的保守模式、關(guān)鍵位點(diǎn)并推斷出哪些方向的突變可能進(jìn)一步提升性能從而設(shè)計(jì)出下一輪篩選的突變文庫(kù)。這里涉及一個(gè)關(guān)鍵的技術(shù)點(diǎn)如何將非結(jié)構(gòu)化的生物功能數(shù)據(jù)“喂”給語(yǔ)言模型通常的做法是將功能標(biāo)簽作為特殊的“提示詞”或“條件”嵌入到模型的輸入中。例如在序列的開(kāi)頭或結(jié)尾加上“[TARGET:Thrombin][AFFINITY:High]”這樣的標(biāo)記讓模型在生成或評(píng)估序列時(shí)以此為導(dǎo)向。實(shí)操心得訓(xùn)練一個(gè)有效的GRAPE-LM并非易事。最大的挑戰(zhàn)在于高質(zhì)量、大規(guī)模的訓(xùn)練數(shù)據(jù)獲取。公開(kāi)的RNA適配體數(shù)據(jù)庫(kù)如Aptamer Base數(shù)據(jù)量有限且質(zhì)量參差不齊。因此研究團(tuán)隊(duì)很可能需要利用CRISmers平臺(tái)自己先產(chǎn)生一批高質(zhì)量的配對(duì)數(shù)據(jù)序列-功能。初始模型的性能可能一般但隨著“實(shí)驗(yàn)-AI”循環(huán)的進(jìn)行數(shù)據(jù)像滾雪球一樣增多模型的預(yù)測(cè)能力會(huì)越來(lái)越強(qiáng)形成飛輪效應(yīng)。3. 新范式工作流拆解從啟動(dòng)到迭代的完整循環(huán)理解了兩個(gè)核心工具后我們來(lái)看它們是如何串聯(lián)起來(lái)形成一個(gè)自動(dòng)化、智能化的進(jìn)化閉環(huán)的。整個(gè)流程可以清晰地分為四個(gè)階段。3.1 階段一冷啟動(dòng)與初始文庫(kù)構(gòu)建萬(wàn)事開(kāi)頭難這個(gè)范式也需要一個(gè)起點(diǎn)。首先你需要針對(duì)你的目標(biāo)分子比如一種癌癥標(biāo)志物蛋白選擇一個(gè)已知的、哪怕結(jié)合力很弱的RNA適配體序列作為“種子”。這個(gè)種子可以來(lái)自文獻(xiàn)也可以通過(guò)簡(jiǎn)單的初步篩選獲得。接著以這個(gè)種子序列為模板通過(guò)易錯(cuò)PCR或化學(xué)合成引入隨機(jī)突變構(gòu)建一個(gè)包含數(shù)百萬(wàn)個(gè)變異體的初始DNA文庫(kù)。然后將這個(gè)DNA文庫(kù)轉(zhuǎn)錄成RNA文庫(kù)。至此你的“原始魚(yú)塘”就準(zhǔn)備好了。同時(shí)你需要設(shè)計(jì)并構(gòu)建對(duì)應(yīng)的CRISmers篩選體系將目標(biāo)分子與你的“釣魚(yú)竿”dCas9-gRNA-種子適配體復(fù)合物準(zhǔn)備好。這個(gè)階段的關(guān)鍵在于文庫(kù)的多樣性與質(zhì)量多樣性突變率要設(shè)置得當(dāng)。太低探索空間有限太高可能產(chǎn)生大量無(wú)功能的 nonsense 序列浪費(fèi)資源。通常針對(duì)RNA適配體長(zhǎng)度約30-80 nt每個(gè)位點(diǎn)的突變率控制在0.1%-1%是一個(gè)合理的起點(diǎn)。質(zhì)量必須確保DNA到RNA的轉(zhuǎn)錄效率高且RNA文庫(kù)沒(méi)有明顯的偏好性擴(kuò)增或降解。需要通過(guò)高通量測(cè)序隨機(jī)抽查文庫(kù)的序列分布來(lái)驗(yàn)證。3.2 階段二CRISmers高通量實(shí)驗(yàn)篩選將RNA文庫(kù)與CRISmers篩選體系混合進(jìn)行結(jié)合、洗脫等操作。結(jié)合力強(qiáng)的RNA適配體變異體會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性地從gRNA-種子適配體上“奪走”目標(biāo)分子并與dCas9復(fù)合物結(jié)合或?qū)е缕錁?gòu)象變化從而被特定的檢測(cè)方法如熒光激活分選、磁力分選捕獲和富集。富集到的RNA分子被回收反轉(zhuǎn)錄成cDNA然后進(jìn)行高通量測(cè)序。測(cè)序結(jié)果會(huì)告訴你經(jīng)過(guò)一輪篩選后哪些序列變體被顯著富集了。這些就是第一輪的“優(yōu)勝者”。這里有一個(gè)至關(guān)重要的步驟定量與數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化。你不能僅僅知道哪些序列被富集了還需要一個(gè)半定量的“適應(yīng)度”分?jǐn)?shù)。通常通過(guò)比較篩選前后每個(gè)序列的讀段數(shù)Read Count變化可以計(jì)算出一個(gè)富集倍數(shù)Enrichment Ratio或頻率變化。這個(gè)數(shù)值就是該序列在此輪篩選中表現(xiàn)優(yōu)劣的初步量化指標(biāo)它將作為訓(xùn)練GRAPE-LM的標(biāo)簽數(shù)據(jù)。3.3 階段三GRAPE-LM學(xué)習(xí)與設(shè)計(jì)將本輪篩選獲得的所有序列及其對(duì)應(yīng)的富集倍數(shù)適應(yīng)度分?jǐn)?shù)輸入GRAPE-LM進(jìn)行訓(xùn)練或微調(diào)。模型會(huì)學(xué)習(xí)序列特征如某些堿基模式、二級(jí)結(jié)構(gòu)傾向與高富集倍數(shù)之間的關(guān)聯(lián)。訓(xùn)練完成后GRAPE-LM開(kāi)始發(fā)揮其核心作用分析模型可以指出在優(yōu)勝序列中哪些位置是高度保守的可能對(duì)維持結(jié)構(gòu)至關(guān)重要哪些位置存在多樣性且與高適應(yīng)度相關(guān)可能是有益突變的“熱點(diǎn)”。生成基于學(xué)習(xí)到的模式模型可以生成一大批全新的序列。這些序列不再是完全隨機(jī)的而是模型“認(rèn)為”可能具有高結(jié)合親和力的“候選者”。生成策略可以是定向突變?cè)诂F(xiàn)有優(yōu)勝序列的“熱點(diǎn)”區(qū)域引入特定類型的突變。從頭設(shè)計(jì)完全從模型學(xué)到的分布中采樣生成全新的骨架序列。預(yù)測(cè)與排序?qū)τ谏傻暮Ａ亢蜻x序列可能是數(shù)十萬(wàn)甚至數(shù)百萬(wàn)個(gè)GRAPE-LM可以快速對(duì)它們進(jìn)行功能預(yù)測(cè)打分從而篩選出排名靠前的、最值得進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的一小部分例如幾千條序列。3.4 階段四迭代循環(huán)與性能提升將GRAPE-LM設(shè)計(jì)出的、經(jīng)過(guò)預(yù)測(cè)篩選的頂級(jí)候選序列合成為新的DNA文庫(kù)然后轉(zhuǎn)錄成RNA投入下一輪的CRISmers實(shí)驗(yàn)篩選。這就完成了第一次“實(shí)驗(yàn)-AI”閉環(huán)。隨后重復(fù)階段二到階段四。每一輪實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的新數(shù)據(jù)序列適應(yīng)度都會(huì)用來(lái)進(jìn)一步訓(xùn)練和優(yōu)化GRAPE-LM使其預(yù)測(cè)越來(lái)越準(zhǔn)。而GRAPE-LM設(shè)計(jì)的文庫(kù)質(zhì)量也會(huì)越來(lái)越高從而在實(shí)驗(yàn)中篩選出性能一代比一代強(qiáng)的RNA適配體。通常經(jīng)過(guò)3-5輪這樣的迭代就能獲得結(jié)合親和力KD值相比初始種子序列提升數(shù)十倍甚至上百倍的優(yōu)質(zhì)適配體。這個(gè)范式的威力在于其正反饋循環(huán)實(shí)驗(yàn)為AI提供真實(shí)世界的數(shù)據(jù)讓AI模型擺脫“空想”AI為實(shí)驗(yàn)提供智能導(dǎo)航大幅減少盲目試錯(cuò)的成本讓進(jìn)化過(guò)程收斂得更快、更優(yōu)。4. 實(shí)操要點(diǎn)與潛在挑戰(zhàn)聽(tīng)起來(lái)很美好但要把這套范式在實(shí)驗(yàn)室里跑起來(lái)有幾個(gè)關(guān)鍵的實(shí)操環(huán)節(jié)和坑需要特別注意。4.1 濕實(shí)驗(yàn)部分CRISmers體系的穩(wěn)健性是基石CRISmers篩選的成敗直接決定了喂給AI的數(shù)據(jù)質(zhì)量。數(shù)據(jù)是垃圾AI輸出的也是垃圾。gRNA-適配體連接體的設(shè)計(jì)種子適配體如何連接到gRNA上是直接融合在gRNA的3‘或5’端還是通過(guò)一個(gè)靈活的 linker 連接這個(gè)連接體的長(zhǎng)度和序列會(huì)影響種子適配體的空間構(gòu)象和可及性需要優(yōu)化以確保它既能被dCas9穩(wěn)定結(jié)合又能允許目標(biāo)分子和文庫(kù)RNA進(jìn)行有效競(jìng)爭(zhēng)。篩選嚴(yán)格度的控制洗脫步驟的嚴(yán)格度如鹽濃度、溫度、競(jìng)爭(zhēng)劑濃度是篩選的關(guān)鍵杠桿。嚴(yán)格度太低背景噪音高會(huì)富集大量非特異性結(jié)合的序列嚴(yán)格度太高可能連高親和力的結(jié)合體也洗不下來(lái)。通常需要設(shè)置一個(gè)梯度或者采用“計(jì)數(shù)器篩選”策略先用非靶標(biāo)分子洗掉非特異性結(jié)合再用靶標(biāo)分子洗脫特異性結(jié)合體。避免PCR偏好與誤差在富集序列的擴(kuò)增和建庫(kù)測(cè)序過(guò)程中PCR會(huì)引入偏好性和錯(cuò)誤。需要使用高保真酶并嚴(yán)格控制循環(huán)數(shù)。最好能在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中加入獨(dú)特的分子標(biāo)識(shí)符UMI以便在數(shù)據(jù)分析時(shí)校正PCR重復(fù)和測(cè)序錯(cuò)誤。4.2 干實(shí)驗(yàn)部分GRAPE-LM的訓(xùn)練與生成策略AI部分同樣充滿挑戰(zhàn)絕不是調(diào)用一個(gè)現(xiàn)成的GPT API就能解決的。數(shù)據(jù)表示與模型架構(gòu)RNA序列如何輸入模型簡(jiǎn)單的字符A, U, G, C序列是一種方式但可能丟失結(jié)構(gòu)信息。更優(yōu)的做法是結(jié)合預(yù)測(cè)的二級(jí)結(jié)構(gòu)如點(diǎn)括號(hào)表示法或使用RNA特有的詞元化方法。GRAPE-LM可能基于Transformer架構(gòu)但需要針對(duì)生物序列的遠(yuǎn)程相互作用進(jìn)行優(yōu)化。從預(yù)測(cè)分?jǐn)?shù)到實(shí)際功能的映射模型預(yù)測(cè)的“適應(yīng)度分?jǐn)?shù)”是一個(gè)相對(duì)值它如何與真實(shí)的生化參數(shù)如KD值關(guān)聯(lián)初期這種關(guān)聯(lián)可能很弱。因此在最初幾輪不能完全依賴模型的絕對(duì)分?jǐn)?shù)排名而應(yīng)該采用一種“探索與利用”的平衡策略。例如下一輪文庫(kù)既包含模型預(yù)測(cè)的高分序列利用也包含一些隨機(jī)突變或中等分?jǐn)?shù)的序列探索以防模型陷入局部最優(yōu)。生成序列的“可合成性”與“穩(wěn)定性”約束模型天馬行空生成的序列可能在化學(xué)合成上困難或者形成的RNA分子在實(shí)驗(yàn)條件下極不穩(wěn)定。因此在序列生成階段需要加入額外的約束條件比如避免出現(xiàn)連續(xù)多個(gè)G容易形成難處理的G-四鏈體控制GC含量在一定范圍影響穩(wěn)定性和合成效率或者要求序列包含某個(gè)必需的莖環(huán)結(jié)構(gòu)框架。4.3 循環(huán)迭代的優(yōu)化策略如何設(shè)置迭代節(jié)奏和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)以最高效地達(dá)到目標(biāo)輪次間文庫(kù)設(shè)計(jì)下一輪文庫(kù)是全部由AI設(shè)計(jì)還是混合一部分上一輪的優(yōu)勝序列通常建議采用混合策略保留一部分精英序列“種子”同時(shí)加入AI設(shè)計(jì)的新序列以保證進(jìn)化路徑的連續(xù)性并引入創(chuàng)新。停止準(zhǔn)則迭代何時(shí)停止不能無(wú)限循環(huán)下去。明確的準(zhǔn)則是當(dāng)篩選到的適配體其親和力通過(guò)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)如表面等離子共振或等溫滴定量熱法驗(yàn)證達(dá)到應(yīng)用要求如KD 1 nM并且連續(xù)兩輪迭代性能提升不再顯著 2倍時(shí)可以考慮停止。多目標(biāo)優(yōu)化現(xiàn)實(shí)中我們往往不僅需要高親和力還需要高特異性不結(jié)合類似物、良好的血清穩(wěn)定性、易于化學(xué)修飾等?？梢栽贕RAPE-LM的訓(xùn)練中引入多任務(wù)學(xué)習(xí)或者在篩選壓力中直接加入計(jì)數(shù)器篩選步驟讓AI模型同時(shí)學(xué)習(xí)優(yōu)化多個(gè)屬性。5. 應(yīng)用場(chǎng)景與未來(lái)展望這套CRISmersGRAPE-LM的范式其應(yīng)用絕不局限于篩選幾個(gè)高親和力的RNA適配體。它代表了一種通用的“AI增強(qiáng)型定向進(jìn)化”平臺(tái)可以拓展到許多激動(dòng)人心的方向。在治療性適配體開(kāi)發(fā)中它可以加速針對(duì)“不可成藥”靶點(diǎn)如轉(zhuǎn)錄因子、蛋白-蛋白相互作用界面的核酸藥物發(fā)現(xiàn)。傳統(tǒng)方法耗時(shí)數(shù)年而這個(gè)范式可能將周期縮短到數(shù)月。在診斷與生物傳感領(lǐng)域可以快速進(jìn)化出對(duì)疾病標(biāo)志物如外泌體上的特定蛋白、小分子代謝物具有極高靈敏度和特異性的適配體用于開(kāi)發(fā)新一代的液體活檢試紙條或可穿戴傳感器。更進(jìn)一步的想象如果將目標(biāo)從“結(jié)合”擴(kuò)展到“催化”核酶或“調(diào)控”核糖開(kāi)關(guān)這個(gè)平臺(tái)就可以用于進(jìn)化出全新的生物催化劑或基因調(diào)控元件為合成生物學(xué)提供強(qiáng)大的元件工具箱。當(dāng)然挑戰(zhàn)依然存在。濕實(shí)驗(yàn)部分的通量和成本能否進(jìn)一步降低AI模型對(duì)于復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系的理解是否足夠深入如何將體內(nèi)篩選的壓力如核酸酶穩(wěn)定性、細(xì)胞攝取效率也整合到循環(huán)中這些都是未來(lái)需要攻克的問(wèn)題。從我個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看這個(gè)領(lǐng)域正在從“藝術(shù)”走向“工程”。CRISmersGRAPE-LM這類范式正是將生物實(shí)驗(yàn)的創(chuàng)造性與AI計(jì)算的理性力量相結(jié)合的典范。它要求從業(yè)者既懂分子生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)又能理解機(jī)器學(xué)習(xí)模型的基本原理和數(shù)據(jù)流程。對(duì)于想進(jìn)入這個(gè)交叉領(lǐng)域的朋友我的建議是不要畏懼從一個(gè)具體的靶標(biāo)和小型試點(diǎn)項(xiàng)目開(kāi)始親手搭建流程的每一個(gè)環(huán)節(jié)在踩坑和解決問(wèn)題的過(guò)程中你會(huì)深刻體會(huì)到這種“虛實(shí)結(jié)合”進(jìn)化策略的威力與魅力。最終我們或許能像編程一樣相對(duì)理性地“編寫”出具有特定功能的生物分子。